A depressão refratária representa um desafio significativo na saúde mental, afetando cerca de 30% dos pacientes diagnosticados com transtorno depressivo maior. Estudos recentes destacam os receptores Sigma-1 (?1) como alvos terapêuticos promissores devido à sua capacidade de modular processos neuroprotetores e neurotransmissores.Objetivo: A pesquisa busca consolidar evidências sobre o potencial dos agonistas seletivos de receptores Sigma-1 no tratamento da depressão refratária. Metodologia: O método empregado incluiu uma busca sistemática em bases de dados relevantes, abrangendo artigos publicados entre 2019 e 2025. Resultados e Discussões: Os resultados indicam que esses compostos promovem a neuroplasticidade e reduzem marcadores inflamatórios, apresentando eficácia em modelos pré-clínicos e clínicos preliminares. No entanto, desafios relacionados à seletividade molecular, biodisponibilidade e estudos clínicos robustos ainda precisam ser superados. Considerações Finais: Conclui-se que os agonistas Sigma-1 são promissores como uma nova classe terapêutica, mas pesquisas adicionais são necessárias para validar sua eficácia e segurança.